肝癌
原发性肝癌的治疗现状
中国实用外科杂志 2000年第11期第20卷 讲座与综述
作者：杨甲梅 朱斌
单位：第二军医大学附属东方肝胆外科医院上海，200438
中图分类号：r6文献标识码：a
文章编号：1005-2208(2000)11-0689-03
影像医学的进步，为原发性肝癌(以下简称肝癌)预后的改善作出了巨大的贡献，使人们可以发现更多的相对早期的肝癌，从而得到早期、及时的治疗。外科手术切除仍是影响肝癌预后的最主要因素，是目前首选的治疗方法之一，但术后复发率仍很高；因而，对切除后复发(再发)、转移的研究已成为进一步提高生存率的关键。肝癌局部治疗有了很大发展；综合和序贯治疗是不能切除肝癌的重要治疗途径；随手术技术的提高，很多巨大肝癌可获得切除，术后再给予经导管肝动脉插管化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization， tace)可进一步提高疗效；适形放疗等在肝癌的综合治疗中将有重要意义。虽然肝癌的预后在一些研究中心已有所改善，但总的预后仍较险恶。
1 外科治疗
肝癌外科进展主要有：小肝癌切除、大肝癌切除、大肝癌缩小后再切除、肝癌复发再切除以及肝移植。
1.1 小肝癌切除、大肝癌切除、大肝癌缩小后再切除
肝癌总预后的改善，至今还是依赖于早期发现。近年，文献报道肝癌切除后总的5年生存率为38%～47%不等。我院1960～1996年共手术切除肝癌3932例，总5年生存率为36.1%，而1990～1996年切除2830例，术后5年生存率上升到48.6%，手术死亡率为0.35%。直径≤2cm的肝癌，单发，无血管侵犯，无论采用手术切除或tace或经皮瘤内无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection， pei)，疗效均相仿；而直径≤5cm的小肝癌，施行手术切除后的5年生存率约为50%左右。takayama等［1］报道分化好的含有“肝三管”(肝动脉、门静脉和胆管)的早期肝癌是一类绝大部分可获得手术根治的肝癌，5年生存率可达93%。周信达［2］报道1000例小肝癌手术切除后5年、10年生存率分别为65.1%和46.6%。我院［3］1960～1996年709例小肝癌手术切除后5年生存率为79.8%。随着手术技术的进步，以往认为不能切除的肝脏特殊部位的肝癌，包括一些巨大(直径≥10cm)或特大(直径≥15cm)的肝癌，现均有可能切除。ⅷ段肝癌在许多医院已能安全切除，肝尾叶的肝癌在我院已能常规切除。takayama等［4］曾报道30例尾叶肝癌切除5年生存率已达41%。作者［5］曾报道86例特大肝癌切除，最大者为36.0cm×19.5cm×16.0cm，术后5年生存率达17.64%，其中最长生存者已达5年2个月。最近又切除1例肝癌，瘤体紧贴第一、二、三肝门，重达3000g，术后恢复顺利。以往认为无法切除的大肝癌，经外科综合治疗瘤体缩小后可二期切除。周信达［2］报道99例与我院20年来73例，二期切除后5年生存率分别达63.5%和61.5%，但依据技术条件一期切除后再化疗，还是经治疗瘤体缩小后二期切除，目前已有争议。对门静脉和胆管癌栓者，如主瘤能切除，可在切除主瘤的同时取栓，术后再给予tace，也可取得较好疗效。
1.2 肝癌复发再切除
我院对肝癌复发再切除研究较多［6］，1960～1996年共施行126例，三次和四次再切除者分别为12例和3例；首次、二次和三次术后5年生存率分别为46.6%、19.6%和25%。二次再切除后最长生存者已达17年9个月。1999年，我们又为肝癌切除术后32年再发肝癌行再切除，现仍无瘤生存。我院于1976年开始，对肝外转移灶施行手术切除共30例，其中腹腔内转移癌占15例，二次切除后5年生存率亦达15.6%，其中1例行左半肝切除后9个月发现肝癌肺转移，行左下肺叶切除，至今已存活17年。
因而，我们认为只要肝功能良好，技术条件具备，有手术切除可能的各类肝癌，均应争取先手术切除，术后再采用综合治疗措施，可望改善肝癌的预后，提高疗效。
1.3 肝癌的肝移植术治疗
目前国内外已积累了一定经验，人们在其适应证和禁忌证等一些原则问题上已基本形成了共识，现认为肝癌仍是肝移植的适应证之一。只要病例选择适当，肝移植术治疗肝癌仍可获得满意疗效［7，8］。临床上发现一些“意外癌”(术中，术后肝标本发现有早期肝癌)病人肝移植后3年生存率可达70%，接近无癌的肝移植术病人生存率。mazzaferro等［9］报道80例肝癌肝移植后5年无瘤生存率高达70%，令人鼓舞。然而，不同肿瘤分期及不同病理学特征的肝癌，其术后3年无瘤生存率有明显区别，t1期(＜2cm，单发癌灶)为100%，而t4期［多发灶，有血管侵犯及（或）淋巴转移］仅为40%；镜下发现癌侵犯血管的10例，术后2年无瘤生存率仅32%，相反59例无血管侵犯者术后5年无瘤生存率达86%；肿瘤有假包膜与否，术后5年无瘤生存率前者为81.6%，而后者仅为37.0%。bismuth等［10］将条件相仿的病人分为移植和切除治疗两组，每组60例，3年无复发者前组为46.0%，后组仅为27.0%；故比较一致的意见是合并肝硬化的小肝癌是肝移植的理想指征，其理由主要有：(1)肝癌常是多中心发生，仅切除肝癌难免遗留其他可能存在的小癌灶致术后很快复发。(2)全肝切除可彻底去除肝内癌灶和以后肝硬化继续癌变的可能。(3)部分肝切除可引起肝功能减退和加重门脉高压，易并发术后大出血。(4)临床上死于肝功能衰竭者较肿瘤复发更常见，全肝切除肝移植可同时解决肝癌和肝硬化。但是，肝癌有肝外转移者是肝移植的绝对禁忌证。
1.4 肝癌切除术后复发问题的对策
无论肝叶切除或是全肝切除肝移植，均存在肝癌复发的问题而影响疗效。然而，试图通过术前tace或术后tace等方法来减少肝癌术后复发的策略，一直存在着争议；但最近追踪分析的资料显示了基本一致的认识，多数学者已主张对可切除的肝癌，确诊后应及时行肝癌切除(肝叶或全肝切除肝移植)，避免术前tace［5，7］，而肝癌切除(肝叶或全肝切除肝移植)后，多数(而不是全部)需行tace或全身化疗，以延长复发时间，提高手术疗效。我院209例肝癌，切除术后(术后25～35d)行预防性tace，追踪观察发现：对术中发现有卫星癌结节灶、多中心肝癌、存在淋巴结转移、血管癌栓、边界不清，无明显假包膜，结节融合型肝癌，合并明显肝硬化者及术后镜检发现肝癌有血管侵犯者，术后进行预防性tace有助于提高肝癌切除术后病人的无瘤生存率；而根治性切除、肿瘤有假包膜、没有合并明显肝硬化及无血管侵犯者是否行术后预防性tace，其无瘤生存率无明显区别，故建议对这些病人仅采用保肝、免疫增强治疗和控制肝炎病毒的术后综合治疗即可。作者主张，对术后需给予预防性tace者，时间应在手术后1个月，待手术创伤致免疫功能低下恢复时再进行；多采用化疗药和碘油常用量的1/2～3/4剂量，如5ml碘油中加入表阿霉素20mg，经导管缓慢注入，再经导管直接注射表阿霉素10mg，5-fu 1.0g和卡铂150mg或mmc 10mg;术中已达根治性切除者可先进行一次治疗后随访，如有复发，再按复发肝癌处理，而对术中明确达不到根治者可连续治疗2～3次。
2 介入治疗(以tace为主的肝癌的各种局部治疗)
2.1 tace
是目前不宜手术切除治疗的肝癌的首选疗法。根据我院621例病人完整资料的统计，1年，3年和5年生存率分别为62.2%，12.9%和7.5%，中位生存期为16.2个月。tace主要适用于肝功能child a级的多结节癌灶的病人；对门静脉主干有癌栓的多结节肝癌，如肝功能尚好，侧支循环丰富，tace基本上是可以安全应用的。另外，tace对自发性肝癌破裂及肝癌伴动静脉瘘也有一定作用。最近，bruix等［11］认为tace虽然以减缓肿瘤生长而呈现显著的抗肿瘤作用，但并不能延长不宜手术切除或晚期肝癌病人的生存期；在该组80例肝癌病人中，以行tace或仅行对症治疗随机分为两组，每组40例，2、4年生存率在okuda ⅰ期病人分别为59%，15%对56%，31%(p=0.64)；在okuda ⅱ期病人分别为27%，13%对38%，0%(p=0.69)。pelletier等［12］的研究结果亦支持上述观点。综合近年的研究成果，“按需进行tace的效果比按计划进行的效果要好”。这一观点已为越来越多的学者所接受，即在行tace时，要根据不同的病人和前一次治疗的效果行“个案化治疗”；我们也认为tace的应用，应在病人整体情况恢复良好的基础上，有新的肿瘤出现或原癌灶有继续增大或afp再度转阳或升高，才是进行再次tace的指征。
2.2 pei
我院于1986年较早在国内开展pei治疗，至今已近万次，在小肝癌的治疗中获得了良好疗效。近年来，认为pei治疗对较大肝癌也有效。livraghi等［13］报道5～8.5cm的单个肝癌，pei后4年生存率可达44.0%。作者曾治疗1例直径9.8cm的肝癌，经11次pei，3年后复查发现肿瘤完全消失；8年后发现肝癌再发，再发的两个肿瘤直径分别为3cm、2cm，经2次pei后，现又已无瘤生存近3年。近年来，甚至有报道在全麻下作一次大剂量(平均为62ml)的乙醇注射，疗效可取，但病死率似较高。我们主张，对大肝癌仍以多次少量、多点注射为宜。如果先行tace，而后再行pei可取得较单一治疗方法更好的疗效，我院109例复发肝癌，pei后3年生存率为44.0%，而联合应用的13例，治疗后2年生存率达81.6%。pei针道种植转移为人们所担心，但发生率很低。ishii等［14］报道348例pei中有4例针道种植。在我院至今未见有此种转移发生。
2.3 其它介入治疗
1999年，seki等［15］报道了经皮微波治疗与pei的比较研究资料，显示5年生存率分别为78%和35%。另外，有人采用醋酸注射取得较好疗效，小肝癌的2年生存率达92%；也有人采用热生理盐水注射治疗的；冷冻治疗及激光治疗亦有学者采用；还有目前非常风靡的多极射频消融(radio frequency ablation， rfa)。这些疗法主要的适用对象为瘤体直径＜3cm，癌灶数目少于4个的肝癌病人。
上述各种局部治疗，均只能对肿瘤局部起作用，而且各有优缺点和适应证。它们存在的一个共同问题是：治疗的不彻底性，而且还可能有各种生理病理改变带来的副作用。
3 放射、化学与生物治疗
3.1 放疗
在肝癌的综合治疗中仍有一定地位。随着放疗技术的改进，适形放疗、x线立体定向放疗，在肝癌的放射治疗中正逐渐成为主流。适形放疗(conformal radiation therapy)是一种提高治疗增益的较为有效的物理措施，其使得高剂量区分布的形状在三维方向上与病变(靶区)的形状一致。因此，可减少放疗对正常组织的损害，而对病灶的照射剂量则有很大的提高，主要用于较大肝癌的放疗。x线立体定向放疗(stereotactic radiotherapy， srt)是用小野三维集束单次大剂量照射病灶以达到治疗的目的，与适形放疗相似，其对邻近正常组织的损伤亦很小，而可使病灶得到大剂量的破坏性照射，对脑、肺单个的转移灶有很好的疗效，在肝癌的治疗中，主要用于小肝癌及肝转移癌的放疗。作者曾遇到2例肺转移灶和1例脑转移灶，放射治疗后肿瘤完全消失。
3.2 化学与生物治疗
无论全身还是区域性化疗，治疗肝癌至今仍无太多新发展。干扰素、白介素、胸腺素、肿瘤坏死因子、淋巴因子激活的杀伤细胞(lak)和肿瘤浸润淋巴细胞(til)的过继输注等，对肝癌均有一定的直接或间接的辅助治疗作用，可作为其它各种疗法的辅助综合治疗措施之一。
4 治疗方法的选择
为提高肝癌治疗的整体疗效水平，宜根据病程、病变特点及肝功等具体情况加以综合判断，选择适合每个病人的最佳方案。在临床实践中，可参考已报道的外科综合治疗基本模式［16］和综合治疗方案［17］进行选择，以使绝大多数病人获得有效的治疗。
参考文献
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(2000-08-28收稿)