肺癌
恶性胸膜间皮瘤(malignant pleuralmesothelioma，MPM)是原发于胸膜间皮组织的一种少见的胸膜肿瘤，其恶性程度高，缺乏有效的治疗，预后差。近年来许多国家，尤其是西方工业国家发病呈明显增加趋势，对健康造成很大的威胁，需引起我们的重视，现对MPM 的临床诊治进展综述如下。
1 发病情况
在2O世纪早期首例MPM 被报告，6O年代随着石棉接触和MPM 的关系被证实，其发病的报告率逐渐增加，由于MPM发病的潜伏期可以达到数十年，所以严格限制石棉的应用后30～4O年的时间内，其发病率还将持续增加。在英国，预计在2010年和2020年之间将达到发病高峰，每年因MPM 导致的死亡人数最高能达到约2700人 。现在美国每年约有3000名患者被确诊为MPM E 。张建国等 对国内1980～ 1999年有报道的1 382例MPM 进行统计分析：男性908例，女性474例，男女比为1.92：1，年龄在15～83岁，其中45～6O岁占61.2 ，平均47岁。
2 病因
2.1 石棉接触与MPM 的关系 大约8O 的MPM 病例被认为与职业环境中接触各种石棉纤维有关，其中青石棉：棕石棉：温石棉比例为500：100：1 E 。目前关于石棉导致MPM 的机制虽然有物理刺激学说、溶解学说以及细胞分子机制等，但确切的机制还不清楚，另外2O 的病例无明确的职业原因，被认为和病原学因素有关：包括接触非工业纤维如毛沸石和接触猿猴病毒40(SV40)等。
2.2 SV40和MPM 的关系 SV4O是一种恒河猴内源性的DNA肿瘤病毒，被认为通过感染脊髓灰质炎疫苗而传播给人类，近年来，在人类MPM标本中发现了SV40的同源基因序列 ，而且实验动物皮下注射SV40的确可以诱发出MPM ]，还有研究认为SV4O和石棉在使人的间皮细胞恶性转化时可能有协同作用。现在SV4O在MPM 的病原学上受到很大关注并认为有可能据此研究出新的治疗方法。但是近期也有许多结果表明被SV40感染的脊髓灰质炎疫苗和MpM 之间无相关关系。
2.3 其它因素 其它导致MPM 的可能因素有结核性胸膜疤痕、慢性炎症、病毒感染、放射线、非特异性工业化合物接触史及遗传因素等。有关吸烟和MPM 的关系，一般认为吸烟不会使MPM 发病率增加，但会使之恶化。
3 病理分型
由于间皮组织形态学上具有双向分化的特点，所以间皮瘤可以分化为上皮细胞形态，也可分化为成纤维细胞形态 通常根据肿瘤生长方式和大体形态将胸膜间皮瘤分为局限型和弥漫型，根据细胞学形态及生物学行为分为良性和恶性。一般认为局限型来源于胸膜下组织，多为良性，少数为低度恶性，恶性比例报道不一，弥漫型来源于胸膜本身，几乎均为高度恶性。局限型良性胸膜间皮瘤常分为纤维型、上皮型和混合型，弥漫型MPM 分为肉瘤型(12.1 )、上皮型(60.6 )和混合型 。
4 诊断
4.1 临床诊断 MPM 临床表现多样，可有咳嗽、憋气、胸痛等症状，影像学检查可见胸腔积液、胸膜增厚或胸膜结节等，但特异性较差，诊断时需综合考虑，确诊需要依靠组织学检查。经皮胸膜活检和胸腔积液细胞学检查简便易行，但确诊率不高，文献报道分别为6 ～38 _8 和0～22 _9]，在CT或B超引导下进行胸膜多点穿刺，可提高诊断的阳性率，但结果仍不令人满意。胸腔镜检查能窥视整个胸腔，直接观察病变的大小、分布以及临近脏器的侵犯情况，并在直视下采取到足够的活检标本，文献报告阳性率可达91 ～100 Do3，是目前诊断MPM 的最佳手段
4.2 早期诊断 由于MPM 恶性程度极高，很多患者就诊时已经处于晚期，近年在MPM 的早期诊断和鉴别诊断上也进行了很多探索。Robinson等_I 检测44例MPM 患者血中可溶性间皮相关蛋白(sol—uble mesothelin—related proteins，SMR)后发现，37例(84 )患者SMR浓度升高，而在16O例其它肿瘤或胸膜疾病患者中，仅有3例(2 )升高，作者认为SMR浓度和肿瘤的大小以及进展有关，可以用来监测肿瘤的生长，进一步研究表明SMR还可用来推断MPM的发病人群。目前虽然组织化学得到了广泛应用，但仍有1O ～15 的MPM病例在病理诊断上和腺癌不易区分_I2]。Malle等 ” 发现在MPM 的渗出液中，N钙粘蛋白明显升高，但腺癌的渗出液中没有此表达，而且约9o 的腺癌病例表达E钙粘蛋白，作者还发现良性渗出中CD44(粘附分子之一)的表达明显比恶性渗出升高，这些发现为MPM、腺癌和良性渗出的鉴别提供了新的方法。
5 治疗
5.1 手术和放射治疗 手术治疗是MPM 的主要治疗手段之一，胸膜外全肺切除术和胸膜切除(剥脱)术是目前最常用的手术方法 胸膜外肺切除术主要是指切除同侧部分胸膜以及肺、心包转移的一种手术方式.要求尽可能切除纵隔至脏层胸膜的所有肿块，包括部分心包。部分胸膜切除术的范围包括从后外侧的胸廓切开，剥离肺尖到膈的大部分胸膜和心包。目前多认为局限型的胸膜间皮瘤(良性或恶性)适于手术治疗，弥漫型则因病变广泛且经常出现恶性胸腔积液，一般不适于手术治疗，但手术治疗可以明显缓解症状。AisnerE1 4]报道胸膜外全肺切除术和胸膜切除术后的两年生存率为10% ～37 和11 ～ 35 。放射治疗一般用于术后或不能手术者的辅助治疗，对减轻症状，尤其是缓解疼痛有效，但其应用受到肿瘤的体积大小和对正常组织细胞的毒性作用的限制。
5.2 单药化疗 传统的单药化疗对MPM 的有效率较低，如阿霉素治疗有效率约15 l1 ，其它如卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、紫杉醇等单药化疗平均治疗有效率不超过1O ～2O 。近年来出现的新化疗药物如脂质体蒽环霉素、吉西他滨和培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium，商品名：Alimta)单药疗效也不令人满意。Pemetrexed是一种多靶向叶酸抑制剂，它通过抑制多种叶酸依赖的酶起作用，首要的作用机理是抑制嘌呤和嘧啶合成过程中的三种酶：胸腺嘧啶核苷酸合酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶，目前还没有其它药物能够同时抑制上述三种酶，但单独应用Pem—etrexed化疗的总有效率也仅为14 左右，中位生存期约为1O.7个月，加用叶酸和维生素B. 后可增加5个月 ]。总之，目前应用单一的药物化疗，不论是有效率还是中位生存期都没有取得令人满意的结果。
5.3 联合化疗 长久以来，联合化疗的治疗反应率在本质上并没有超过单药化疗，近年来随着新的化疗药物的研制开发以及对不同药物联合的探索，联合化疗出现了令人鼓舞的结果，为MPM 的治疗带来了新的希望。在2002年的美国临床肿瘤协会(A—merican Society of Clinical Oncology，AS—CO)年会上.Vogelzang 等 报告并于2003年正式发表的一项目前最大的针对MPM 的随机单盲Ⅲ期l临床实验结果引起了强烈关注。在456例不宜手术的MPM患者中，226例用Pemetrexed+顺铂(PC方案，Pemetrexed 500 mg/m ，顺铂75 mgm ，均为每21天1次).222例单独应用顺铂(75 mg/m ，每21天1次)，8例不用任何药物，前两组都是静脉给药结果，结果表明联合组与单药相比可以明显提高MPM 治疗的有效率(41.3 比16.7 )、中位生存期(12.1个月比9.3个月)、肿瘤进展时间(5.7个月比3.9个月)、生活质量和肺功能，统计学差异显著。在实验开始后，25 的病例出现严重的副反应而加用叶酸口服和维生素B. 注射，结果表明，在两个实验组中应用叶酸和维生素Bt z都可以明显减少化疗副反应，而且对生存时间没有不利影响。